“他山之玉”基础研究临床转化系列讲座—脊髓电刺激镇痛

8月1日，我院主办的“他山之玉”基础研究临床转化系列讲座活动，邀请到美国约翰霍普金斯大学关云教授，做了题为“脊髓电刺激（spinal cord stimulation, SCS）镇痛”的在线专题讲座。

讲座内容：SCS又称脊髓背柱电刺激（dorsal column stimulation，DCS）。这是一个国际前沿的疼痛应用基础研究领域。目前美国也只有少数几个研究组（如俄克拉荷马大学、爱荷华大学）在进行SCS的临床前研究。关云教授带领的研究组近五年来在这一前沿研究领域获得了显著的学术成绩，在Anesthesiology、Neuroscience、European Journal of Pain等杂志发表了多篇创新性论文，其中2篇论文被美国权威杂志Anesthesiology配发了专家评论（editorial views）。

以SCS为代表的神经调控（neuromodulation）技术目前在临床各领域开始得到广泛应用。但在国内，仅仅少数一线大城市的医疗中心有少量的开展。在疼痛领域，这一技术为药物治疗效果不好的慢性顽固性疼痛患者带来了希望。SCS不会像一些镇痛药物如吗啡引发成瘾和耐受，也没有大多数镇痛药物常有的明显副作用。虽然SCS技术在治疗慢性疼痛方面有效并具有很大的潜力，但其镇痛机理仍不十分清楚，临床上仍然有相当一部分患者在接受SCS治疗后其疼痛症状没有得到明显改善。因此，有必要深入了解SCS镇痛机制，从而为临床合理选择SCS适应症、优化刺激参数、增强SCS镇痛功效提供指导。为阐明神经调控技术治疗慢性疼痛的机制，申请人从不同刺激位置、不同刺激强度和不同刺激频率等三个方面深入研究了电刺激治疗慢性疼痛的优势效应。

首先，关云教授团队通过建立神经病理性疼痛动物模型，在神经病理性疼痛活体动物，研究了脊髓背柱电刺激和背根电刺激的不同镇痛效应和细胞机制。研究结果表明：条件电刺激脊髓背柱能够明显降低神经病理疼痛大鼠脊髓背角广动力域（wide-dynamic range, WDR）神经元的高兴奋性，并抑制活动依赖性神经元兴奋反应；而背根电刺激仅抑制假手术大鼠脊髓WDR神经元的兴奋性反应。这项创新性研究揭示了脊髓背柱电刺激和背根电刺激镇痛效应的不同细胞机制，同时为研究SCS镇痛效应的神经生理学机制提供了精妙的研究模式。该项研究发表在Anesthesiology杂志，该杂志专门配发了专家评论。我们也比较了脊髓背柱电刺激与外周神经电刺激对神经病理性疼痛大鼠脊髓中枢敏化的不同影响，发现SCS可同时抑制WDR神经元的C-成分反应和兴奋性的“短期敏化/Wind-up”现象，而外周神经电刺激只能抑制WDR神经元的“短期敏化现象”反应。这一结果提示，脊髓背柱是电刺激治疗的最佳靶点。进一步地，在神经病理性疼痛大鼠比较了不同频率（传统使用频率和千赫兹频率）SCS对机械性痛觉过敏的影响，发现两种频率的SCS都能强度和频率依赖性地抑制大鼠机械性痛觉过敏，且千赫兹SCS起效和镇痛强度均优于传统频率SCS。这一创新性研究成果为革新临床上常用的SCS参数提供了强有力的理论基础，更新了临床疼痛医师的观念，获得了业界高度关注。该项研究发表在Anesthesiology杂志，被评为当月最好的论文之一（this month in Anesthesiology），该杂志也专门为本文配发了专家评论。

根据疼痛闸门控制学说推断，SCS所产生的镇痛效果与其所能激活的Aβ-有髓神经纤维的数量在一定范围内应该呈正相关性。在采用清醒动物来研究SCS镇痛作用的实验研究中，SCS的刺激强度通常稍低于可以诱发由实验者肉眼所观测到的动物躯干或下肢肌肉收缩的刺激强度。这一强度通常被认为是清醒动物所能耐受的最高SCS刺激强度。然而，对于SCS在运动阈值刺激强度下所激活的Aβ-有髓神经纤维的数量一直不清楚。通过比较在神经损伤大鼠同侧坐骨神经所记录到的SCS所诱发的复合动作电位波型的大小，我们的研究发现SCS在运动阈值强度下只激活了很小一部分的Aβ-有髓神经纤维。此外，我们的实验结果还表明在SCS产生了明显镇痛效果的神经损伤动物上所记录到的坐骨神经复合动作电位比那些对SCS镇痛效果反应不佳的动物上所记录的要大。这说明激活更多的背柱纤维可能有助于SCS更有效地缓解疼痛。基于我们的科研成果，我们提出设计一个闭路的生物反馈系统中利用神经元的活动变化作为信号来启动和终止SCS运行，这将大大延长仪器的寿命，提高镇痛效应，我们申请的这项仪器专利很快将得到批准，这将是临床神经调控领域里的又一次革命性的进展。

讲者简介：关云教授1995年毕业于首都医科大学临床医疗系，1998年毕业于中国医学科学院协和医科大学基础医学院（生理系硕士），后赴美在马里兰州立大学(University of Maryland)研究生院神经科学系获得博士学位，从事疼痛机制、疼痛下行调节,新药物开发，功能神经调控生理机制及临床疼痛治疗学等前沿课题的研究。2006年起任国际知名的约翰霍普金斯大学医学院麻醉系助理教授(Assistant Professor)。美国约翰霍普金斯医院曾连续21年（1991-2011）全美综合临床和科研水平排名第一（U.S. News。 http://health.usnews.com/best-hospitals/rankings）。2019年初，关云教授晋升为约翰霍普金斯大学医学院麻醉学系，神经外科学系教授。是该系最年轻的正教授。2015年—至今，建立并担任美国约翰霍普金斯大学“疼痛研究中心实验室”主任（Pain Research Core）. 2017年，因在功能神经调控方面的出色研究同时担任“神经调控疼痛研究中心”主任（Pain Neuromodulation Research）。

关云教授在国际疼痛研究领域建立了广泛的学术联系，有稳定和优秀的学术合作伙伴。以第一作者和通讯作者在PNAS（美国科学院院刊）、Science Advances, Science Signaling, Journal of Neuroscience、PAIN、Anesthesiology 等权威杂志发表论文，综述， 100余篇 (H-index: 33, citation: >4500)。学术伙伴共同在Nature、Cell、Nature Neuroscience, Neuron, JCI等杂志发表论文多篇。关云教授获得了包括美国国立卫生研究院(NIH) RO1项目和医药公司资助开发项目在内的各类科研项目累计18项。 现在进行的科研工作每年获得的平均资助超过120万美元，包括7项RO1: NS110598 (PI，2019-2024), NS070814 (PI，2016-2021), NS117761 （PI，2020-2025），R01NS110893 （Co-I，2020-2025）， UG3NS115718 （Co-I，2019-2021）， AT009401 (Co-I，201-2020),  NS026363 (Co-I，2016-2021), 1项R21: NS099879(PI)]。目前关云教授在美国约翰霍普金斯大学医学院麻醉学系独立主持一个实验室，带领一个由十多人组成的科研团队。其研究工作长远目标在于阐明慢性疼痛的外周和中枢机制，为发展更好的镇痛策略和疼痛治疗靶点提供理论基础。

近年来，关云教授采用电生理、分子生物学、免疫组织化学和行为药理学技术等方法研究组织或神经损伤后疼痛和痛觉过敏的神经生物学机制，在神经病理性疼痛机制、脊髓电刺激镇痛机制，功能神经调控和阿片类药物作用机制等各方面获得了可喜的学术成绩，发表了多篇创新性论文，多篇论文被国际权威杂志配发了专家评论（editorial views）。关云教授的许多卓有成效的研究工作具有国际领先地位，多次在该领域的国际研讨会上受邀担任会议主持人或讲者。从2012 年以来，40多次受邀美国国立卫生研究院（NIH）和美国国防部(DoD) 多个科研项目专家组评审人或评审委员会主席。多次受邀参于新加坡，以色列，和中国等国家医学科研项目评审人。

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