人类脑疾病的克隆猴模型

动物模型的使用多年来大大地推动了实验生物学和生物医学领域的进展。在所有哺乳类动物模型中，小鼠最具优势，因为已有几千种多代近亲繁殖、遗传背景均一的品系，也有模拟各种源于基因突变的疾病模型。但是，由于人类与鼠类的解剖结构和生理毕竟有很大的差别，以小鼠模型来研究人类的生物学和疾病有相当的局限性。通过鼠模型筛选出来的药物，在人体实验的时候大多没有效果，或是有副作用。非人灵长类（尤其是非濒危动物猕猴）长久以来已被用作研究灵长类行为和生理的实验动物。通过体细胞克隆技术，在短时间内拥有一批遗传基因完全一样的猴群构建动物模型，可以在神经科学、生殖健康、恶性肿瘤等很多疾病研究中取得新突破，并有望获得比其他动物模型效果更好的治疗方法和药物。　

2018年1月25日，由中科院神经科学研究所孙强领导的研究团队在Cell杂志发布了题为“Cloning of Macaque Monkeys by Somatic Cell Nuclear Transfer”的重要成果，在世界范围内首次利用体细胞核移植技术完成了克隆猴。两只克隆猕猴被命名为中中、华华，寓意深刻，让人回味。

克隆猴的诞生具有重大历史意义。世界各国科学家密切关注克隆猴研究的后续进展。

本讲座将叙述中科院神经科学研究所为建立脑疾病的猕猴模型和体细胞克隆猴技术所做的一些初期工作。近年来高效基因编辑新技术（如CRISPR/Cas9 和base editing等）的进展，进一步推动了模拟人类疾病的基因编辑猴的制作。作为疾病模型，最好有遗传背景相对均一的猴群，以避免未知遗传因素对实验数据的干扰。但是猕猴传一代需要4-5年，不可能像小鼠一样靠不断多代近亲繁殖的方法来造成遗传背景均一化。最好的解决方案就是用体细胞克隆技术来构建遗传基因背景均一的猴群。我们近期的工作说明了体细胞克隆非人灵长类是可行的，虽然制作克隆猴的效率仍有待进一步提高。体细胞克隆猴模型的制备时间在一年之内，复杂和精准的基因编辑可以在体外培养的体细胞进行，筛选出编辑正确、没有脱靶现象的体细胞系，用于核移植。这个方法也完全避免了在胚胎上进行CRISPR/Cas9基因编辑时总会出现的嵌合体问题。另外一种方法是在人工授精的猴卵先进行基因编辑，在出生后的猕猴中筛选出编辑成功、脑疾病表型最明显的猕猴，再进行体细胞克隆。用后一种方法我们成功地获得了节律紊乱并具有精神类脑疾病症状的一批克隆猕猴。体细胞克隆猴的遗传背景均一，因为细胞核基因来自同一类细胞。使用克隆猴进行生物学和生物医学研究，因为减少了个体遗传差异对实验数据的干扰，可以减少实验动物使用数量，有助于回应对使用非人灵长类为实验动物的伦理关切。基因编辑的克隆猴模型可应用于所有源于基因变异产生的疾病（包括脑疾病、免疫缺陷、肿瘤和代谢紊乱等）的机理研究，以及药物、生理、物理治疗新手段的研发。基因型一致的工具克隆猴（如可在特定类型神经细胞表达标记和调控分子的Cre-猕猴），将大大推进脑科学前沿基础研究，包括灵长类全脑神经联接图谱的绘制。

讲者介绍

蒲慕明 院士

l           中国科学院神经科学研究所创所所长，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心学术主任。毕业于中国台湾“清华大学”物理系，1974年获得美国约翰霍浦金斯大学生物物理博士学位。1976-2000年先后在美国加州大学艾文分校、耶鲁大学、哥伦比亚大学、加州大学圣地亚哥分校任教。2000-2012年间曾任加州大学伯克利分校神经生物学部主任和Paul Licht杰出生物学讲座教授。1984-1986年任清华大学生物科学与技术系主任。1999年起任中科院神经科学研究所首任所长迄今，2012年起全职在上海工作。主要从事神经元发育、突触可塑性和认知功能的神经环路机制研究。他是中国科学院院士、美国科学院外籍院士、中国台湾“中研院”院士、中国香港科学院院士；曾获得美国Ameritec 奖、中华人民共和国国际科学技术合作奖、求是基金会杰出科学家奖、中国科学院杰出科技成就集体奖、Gruber神经科学奖。现任Neuron等期刊编委和国家科学评论执行主编，澳大利亚昆士兰脑研究所等国际科研机构的学术咨询委员

l           蒲慕明院士在大脑神经可塑性的分子和细胞机制研究方面所做出了许多开创性的工作，揭示了决定神经元生长以及突触连接强度的基本原理，定义了突触可塑性的时间性参数，揭示了神经元是如何根据其细胞内部信号分子浓度做出生长方向的决策，阐明了神经元可塑性变化的基本逻辑和规则。近年来，他大力推动我国非人灵长类研究的发展，推动建立了研究自我意识的猕猴模型，培养团队使用体细胞核移植方法，成功地克隆了猕猴，打破了灵长类体细胞克隆的技术障碍，并随后成功构建生物节律紊乱的体细胞克隆猴模型，在国际生物学界产生巨大的反响，开启了以体细胞克隆猴为疾病模型的新时代。蒲慕明教授积极参与国内高校与研究机构的建设，协助清华大学恢复生物系，帮助筹建香港科技大学，通过近20年的努力，将中国科学院神经科学研究所建成了一个国际知名的研究机构

讲座协调人

 

曹勇

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科主任医师、教授、博士研究生导师

神外脑血管病一病区副主任

中华医学会神经外科学分会脑血管病学组副组长

中国卒中学会复合介入神经外科分会副主委

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7月7日 19:00开始

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