近日，我院刘桂友教授团队在国际期刊《Molecular Psychiatry》发表题为“Genome-wide association study provides insights into the genetic basis of Lewy body dementia”的研究论文。该研究构建了迄今最大样本量的路易体痴呆（LBD）人群研究队列，基于多组学数据分析，系统解析了LBD的遗传基础。我院博士研究生朱苹为第一作者，刘桂友教授（末位通讯）与胜利油田中心医院王明鑫主任医师、泰山护理职业学院王琨教授为本文共同通讯作者。

LBD是仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型。遗传因素在LBD中起重要作用，然而，目前全基因组关联研究仅识别出APOE、SNCA、GBA、BIN1、TMEM175 5个风险位点，大部分LBD遗传因素仍然未知。

该研究纳入3个独立人群队列共计4252例LBD患者与189290例对照个体的遗传数据，开展了迄今最大规模的LBD全基因组关联研究和多组学数据分析，系统解析了LBD的遗传基础（图1）。该研究验证了APOE、SNCA、GBA、BIN1、TMEM1755个已知风险位点，并首次揭示SYT16为新风险位点（图2）。通过多组学分析，鉴定出85个风险基因，显著富集于磷脂结合等关键生物通路，并在LBD患者海马体等脑组织与兴奋性神经元等细胞类型中呈现特异性差异表达。其中，与对照组相比，SYT16在LBD患者海马体和顶叶表达显著降低，且在LBD患者星形胶质细胞、兴奋性神经元和抑制性神经元表达降低。药物-基因互作分析表明：APOE、GBA、SYT16、INO80E等基因具有重要临床转化价值。基因优先排序进一步锁定了20个候选基因，包括新识别的风险基因SYT16、INO80E、DOC2A、ASPHD1和RITA1。组织和细胞类型特异性富集分析显示：LBD遗传风险信号显著富集于背外侧前额叶皮层等脑区和星形胶质细胞。孟德尔随机化分析显示：LBD导致包含海马体、伏隔核、杏仁核、壳核、丘脑多个脑区结构萎缩和认知功能下降。遗传分析证实LBD与阿尔茨海默病和帕金森病存在显著的正向遗传关联，其中GBA、BIN1、APOE位点与阿尔茨海默病显著关联，GBA、SNCA位点与帕金森病显著关联，SYT16位点仅与LBD存在特异性关联。

图1 研究设计与概要

图2 LBD GWAS荟萃分析识别SYT16为新风险位点

       综上，该研究作为迄今最大样本量的LBD全基因组关联研究和多组学分析，为理解LBD发病机制提供了新见解，为揭示神经退行性疾病共病机制和特异性机制提供了理论依据。

该研究受国家重点研发计划（2023YFC3605200）、国家自然科学基金（82471449, 82071212, 81901181）和北京市杰出青年科学基金（JQ21022）等资助。

刘桂友，教授、博士生导师，北京脑重大疾病研究院副院长。长期从事基于多组学数据的神经系统疾病研究。现任中国老年医学学会脑血管病分会常委兼青年副主委，脑重大疾病防治省部共建协同创新中心副主任。北京市杰出青年科学基金获得者，入选北京市百千万人才工程和北脑青年学者。主持国家科技创新2030“四大慢病”重大项目课题、国家自然科学基金（3项）、北京市杰出青年科学基金、北京市百千万人才工程创新研发类项目。以通讯作者在《PNAS》、《Lancet Neurol》、《JAMA Neurol》、《Acta Neuropathol》、《Brain》、《Nat Commun》、《Mol Psychiatry》、《Alzheimers Dement》、《BMC Med》、《Alzheimers Res Ther》等期刊发表论文70余篇，被引4492次，H指数39。获北京市自然科学二等奖（排名第一，2022）和黑龙江省自然科学一等奖（排名第二，2021）。